Helicos公司的比爾?埃?？ㄍ嬗行判模a一種可以在10天內以1000美元的價格，對一個基因組進行測序的機器。但這條路走得并不容易。
在比爾?埃?？ㄍ娴膸ьI下，我們參觀了設在麻省坎布里奇市的Helicos生物科技公司的實驗室。埃?？ㄍ嬖谝慌_電冰箱大小的3700dna測序儀前停了下來。該測序儀是由美國應用生物系統(tǒng)公司(ABI)制造的，2004年以前，埃?？ㄍ嬉恢痹谀抢锕ぷ?。埃?？ㄍ娆F(xiàn)任Helicos 公司分管產品研發(fā)的**副總裁，他說：“3700DNA測序儀是對人類基因組進行測序的一個平臺，而我曾領導了該儀器的開發(fā)工作?！爆F(xiàn)在，測序儀作為一種分析工具，支持著埃?？ㄍ嬲谘邪l(fā)的一種新型基因組測序儀。Helicos公司承諾以僅1000美元的價格在10天內完成對人類基因組的測序工作，這些工作需要很多臺3700型測序儀以數(shù)百萬美元的價格在數(shù)年內完成。
與埃?？ㄍ娲饲暗钠渌媱澮粯?，Helicos公司的HeliScope測序儀是一項雄心勃勃的計劃。Helicos公司的工程實驗室內有一臺樣機，類似冰箱大小。埃?？ㄍ娲蜷_該儀器的一扇門，露出了它的觸摸控制屏。客戶“將被測序試劑上樣到這下面的一個上樣槽內，按動運行按鈕，然后，什么也不用管，10~15天后，測序任務即可完成。”這樣，一個基因組就完成了測序，過程就這么簡單。
HeliScope測序儀的研制是基于Helicos公司的“單分子測序”技術的，它可以通過合成互補鏈技術對數(shù)百萬個DNA片斷進行測序，不久將投入商務運作。在他用辭謹慎的發(fā)言中，埃?？ㄍ娼榻B了他對該儀器的重大科學意義的想法，他說“將會以大約1000美元的市場價格”使用HeliScope測序儀來對一個基因組進行測序，并且只需要大約10天時間。埃?？ㄍ娣Q，他對Helicos公司終完成這一目標充滿了信心，“我們在技術上取得了確切的**性工作，它將使我們完成1000美元的基因組測序?！?/p>
但是，在該儀器成為市場上的一種商品之前，還需要一段時間。
聚焦于末端用戶
對于埃?？ㄍ鎭碚f，從事一種高風險的研究項目并不是什么新鮮事。自20年前進入應用生物系統(tǒng)公司以來，他領導了一個又一個的產品研發(fā)小組，其中就包括了克雷格?溫特博士，于2002年完成他個人基因組測序所使用的3700型測序儀。他說，“我們在使該平臺走向市場方面承受著巨大的壓力，時間表是非常具有挑戰(zhàn)性的?！?/p>
應該說，3700測序儀是應用生物系統(tǒng)公司為有名的一種儀器，但是，埃?？ㄍ嬲J為更驕傲的是他在該公司的其他成就;1981年，他從科羅拉多大學的馬爾文?卡魯澤斯實驗室完成了博士后學位后加盟該公司。那時，埃?？ㄍ媸巧锛夹g這個正處在幼年期的行業(yè)中****的專家，領導著一個從事DNA合成技術研究的科學家團隊。應用生物系統(tǒng)公司的遺傳學分析研發(fā)部**主任史蒂文?方說，正是埃?？ㄍ鎸⒑铣杉夹g從卡魯澤斯實驗室?guī)У搅斯?，“他在這里主持工作并使之成為了一個非常成功的企業(yè)” 。
在接下來的幾年中，埃?？ㄍ嫘〗M的工作使合成寡核苷酸的工作變得更加有效和便宜。1987年，隨著應用生物系統(tǒng)公司的發(fā)展，埃?？ㄍ骐x開了寡核苷酸小組，從事開發(fā)高性能電泳色譜儀，以及后來的生物分析儀器：毛細管電泳儀和高性能液相色譜儀。
比方說，埃福卡威奇早期的成功，有部分來自他與客戶的聯(lián)系。他說，“他習慣于與銷售人員一起與客戶進行交流。”這個與末端用戶保持聯(lián)系的習慣一直伴隨著他與公司一起成長。1991年，埃?？ㄍ娉蔀镈NA測序小組負責人，該小組在1995年成功地研制了377測序儀、1996年研制了310測序儀、1999年則研制了3700測序儀。應用公司前任企管**副總裁喬?***說，他還記得在開發(fā)3700測序儀的過程中，埃?？ㄍ鎸④浖耆匦逻M行了編寫。埃?？ㄍ嫖杏嘘P人員對軟件的復雜性進行了研究，***說，“有**，他走進我的辦公室，手里拿著這份復雜性結構圖說，‘你相信嗎?我們沒有別的辦法，只能重新編寫程序?！?/p>
這樣從頭來過、對現(xiàn)有技術進行修改和改善的決策，在公司內并不是總是受到熱情歡迎的，***稱，他說：“他在ABI公司做出了大量不受歡迎的舉動，但它們都取得了有利的回報，凝膠業(yè)務就是重要的一個?！卑８？ㄍ嫣岢隽艘粋€制造可以在DNA測序儀中使用的可補充電泳凝膠，以取代以往每個用戶每輪測序工序都必須填充的需要。***說，“沒有人認為這種凝膠是可行的?！钡?，經過埃?？ㄍ娴膱猿植恍傅呐托判?，這種可補充凝膠成為了一種目前尚在使用的技術，也成為了埃?？ㄍ鎸崿F(xiàn)他不受歡迎的想法的明證。
對直覺與風險的執(zhí)著追求
1999年，埃?？ㄍ鎻难邪l(fā)部門調到了企業(yè)管理部門，工作中更多的成份偏重于開發(fā)微陣列的商業(yè)性事務。他說，“工作是極其有趣的，但是我發(fā)現(xiàn)我對財務收入沒有什么欲望;我在應用生物系統(tǒng)公司的每一分鐘都是快樂的，但我動了離開的念頭?！?/p>
2004年他離開了該公司。Helicos公司的CEO斯坦?拉普德斯與埃福卡威奇接觸以吸引他的加入，他說，“他有一種超乎尋常的綜合才能”，而且埃?？ㄍ嬖趹蒙锵到y(tǒng)公司的工作正好吻合了拉普德斯對研發(fā)負責人的尋找。
埃?？ㄍ婊貞浾f，“我的**反應是不，對不起。在從事了10年的DNA測序研究之后，我不想改行去研究另外一種測序儀?！钡牵斔麑徱暳薍elicos公司的平臺時，這種新的、基于斯坦福大學教授史蒂夫?魁克的發(fā)現(xiàn)的測序儀打動了他，他說，“我被該項目的簡潔性所吸引?！?/p>
這種名為HeliScope的技術開始于將基因組表面的樣品切割為100個堿基對的片斷。然后，測序儀將四種熒光類似物之一導入到DNA鏈上。如果該類似物正確地對應于該鏈上下一個核苷酸，它就將與DNA模板相結合。使用熒光顯微鏡，HeliScope儀記錄下了與該核苷酸結合的四種類似物，洗脫掉那些未使用的類似物，并如此重復地在鏈上下一個核苷酸位進行記錄。
該技術是富有想象力，并且具有挑戰(zhàn)性，令埃福卡威奇為之所動，他于2004年10月加盟了Helicos公司。在那里，埃福卡威奇領導了一個小型的科學家團隊，并迅速地復制出了魁克的結果，得出了5個核苷酸的讀出長度，他們還很快將該長度延長到了12個核苷酸。工作似乎進展得很快。
但是，接下來的日子卻成了“黑暗的日子”。埃?？ㄍ嬲f，“情況看來，似乎無論我們如何努力也無法超過12個核苷酸的結果?！蹦繕耸堑竭_25個核苷酸的讀出值，但幾個月下來，小組一無所獲。在某種程度上說，公司已經準備砍掉其損失、完全放棄該項目，但是埃?？ㄍ鏅M跨化學和工程學的知識面，以及他以往開發(fā)技術中所積累下來的自信，使他度過了難關。
后，一個方程式的改變使讀出值升至18。公司決定繼續(xù)進行產品研發(fā)，相信25個核苷酸可以很快達到，但是研究工作再一次止步不前。
幾個月過去了，讀出長度仍然止步不前，埃?？ㄍ娌坏貌辉俅握偌切┚趩实目茖W家們開會。針對讀出長度停留在一個平臺值的情況，埃?？ㄍ娴贸鲆粋€結論：Helicos公司用來測序的熒光類似物必須從根本上進行重新發(fā)明以保證準確性。埃福卡威奇說：“當我走進門口時，我的直覺告訴我：我們不能不走這條路?！?/p>
這個決定并沒有得到歡迎;埃福卡威奇甚至發(fā)現(xiàn)他的同事們開始對這項高風險的項目表示懷疑。他說，“他們的論據(jù)是強有力的，我不得不予以承認。”但是，如果沒有新的類似物以進行**的工作，測序儀的工作將前功盡棄。拉普德斯的答復是“沒有問題，就死馬當活馬醫(yī)吧?！卑８？ㄍ嬖趹蒙锵到y(tǒng)公司工作時曾與一些有機化學家共事過，他有了一個極好的主意來設計兼容的類似物。
為了心中有數(shù)，他就教于Helicos公司“搖滾歌星”般組成的專家委員會，其中有勞倫斯?伯克利國家實驗室主任史蒂文?朱、哈佛大學的遺傳學教授喬治?丘奇以及霍華德?休斯醫(yī)學研究院的尤金?梅耶斯。拉普德斯說他在建立公司中的經驗告訴他一個強大的咨詢委員會的重要性，尤其是在支持Helicos公司技術上雄心勃勃的目標方面。在創(chuàng)辦公司時，拉普德斯、魁克和投資人傅拉哥西普?溫徹斯向所有他們知道和曾經共事過的人發(fā)出邀請，以保證委員會由“具有相關經驗的佳人士”組成。
埃?？ㄍ嬲f，委員會專家、哈佛大學化學教授劉大衛(wèi)證實了類似物項目的可行性。拉普德斯和其他學術咨詢委員會支持了埃?？ㄍ?，他因此得以雇傭了一個有機化學家團隊來尋找新的類似物。埃福卡威奇說，“令我高興的是，斯坦?拉普德斯和董事會鼓勵這種精神上B型的計劃，由于該概念經學術委員會成員們證實，確保了我們的下一步工作，我們又開始了風險性的工作?！?/p>
激勵團隊
風險性的工作后于2006年打破了僵局。在那個夏天末的**，一個Helicos公司的科學家注意到，在改變了測序過程中的一個步驟后，她的數(shù)據(jù)出現(xiàn)了一個變化。似乎是這樣的：正是這個改變可以延長核苷酸的讀出長度。埃?？ㄍ孀プ×诉@個細節(jié)，調集團隊的力量進行攻關，很快，25個核苷酸讀出長度便達到了。接下來的短時間內，有機化學家們將他們新設計的類似物交給了分子生物學家們，整個單分子測序技術就這樣出臺了。
公司趁熱打鐵，全力優(yōu)化了HeliScope技術，并打算將其推向市場。在2007年11月初，公司向公眾宣布了新測序儀的價格：130萬美元，配套試劑為1.8萬美元。埃?？ㄍ嬲f，為了將價格降低到每個基因組1000美元，將需要兩年時間進行化學優(yōu)化工作，他們將不惜努力達此目的。Helicos公司的**科技官帕特里斯?邁洛斯說，“我想他和他領導下的團隊都有一種真正的緊迫感。我在每次會議上都看得出，時間很緊，我們還有大量工作要做。他做了大量的工作來激勵他的團隊。”
埃?？ㄍ鎸υ撛搩x器的市場充滿了信心，就如同他對技術的自信那樣，而這正是Helicos 公司做出的所有事情的基礎所在。但是，證券分析師們卻沒有表現(xiàn)出同樣的信心。2007年11月，在一位分析師將其低檔定位為“賣出”級別之后，Helicos 公司的股票從每股14美元降至了不到10美元。此前，從2007年5月公司上市以來，其股票市值一度漲到了15美元。到11月后期，其市場融資額大約為2.09億美元。
那位低度評價Helicos公司股票的分析師引證了來自其他公司的競爭，其中包括應用生物系統(tǒng)公司，這也許并不奇怪。但是，當其它儀器還需要擴增測序儀或者并聯(lián)測序儀的時候，HeliScope儀器被設計成將所有工作一步完成。埃?？ㄍ嬲f，“一些人說，1000塊，你們這些家伙來晚了，言下之意是我們并不是**家出臺基因組測序技術的公司。但是我并不認為我們來遲了;我們在意的不只是現(xiàn)在20億美元的測序市場，我們還在意下一代測序市場?！?/p>
